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又雙叒叕，這個(gè)新興科研熱點(diǎn)今天再次背靠背發(fā)表兩篇Nature，基金多達5000多萬(wàn)
原創(chuàng )： 遠方 ，來(lái)自科研講壇
10月21日，鐵死亡這個(gè)熱點(diǎn)再次背靠背登頂Nature。今天我們再次來(lái)看看鐵死亡這個(gè)論文和基金雙豐收的科研熱點(diǎn)。
通過(guò)對今年國家自然科學(xué)基金進(jìn)行搜索，發(fā)現鐵死亡這個(gè)新興科研熱點(diǎn)近年的基金資助項目和金額急劇攀升，今年中標項目多達73個(gè)，資助金額為3094.7萬(wàn)元。
001
2016年，鐵死亡才首次出現在國自然基金申請中，是由西南醫科大學(xué)呂沐瀚副教授申請，申請題目是hTERT促進(jìn)p53泛素化挽救氧化應激條件下腫瘤細胞鐵死亡的分子機制研究，資助金額為61萬(wàn)。
002
除了基金上資助額度急劇增加，鐵死亡這個(gè)新興科研熱點(diǎn)在論文發(fā)表上也屢傳佳績(jì)。10月21日，Nature期刊背靠背發(fā)表的兩篇論文，共同揭示了一個(gè)新的鐵死亡抑制子FSP1。
研究背景：鐵死亡是近幾年才發(fā)現的一種鐵依賴(lài)性的，以細胞內活性氧堆積為特征的程序性細胞死亡方式。先前有研究表明脂質(zhì)過(guò)氧化物酶GPX4能夠將細胞中的過(guò)氧化脂質(zhì)轉變?yōu)闊o(wú)毒性的類(lèi)脂醇，因而抑制鐵死亡的發(fā)生。此外，有學(xué)者發(fā)現GPX4的抑制劑能夠誘導腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡，因此腫瘤的發(fā)生。然而，不同腫瘤細胞系對GPX4的抑制劑反應效果相差巨大，這暗示細胞中還存在其他的鐵死亡抑制子，今天的兩篇Nature就這個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行了探究。
第一篇論文的題目是The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis，通訊作者是加州大學(xué)伯克利分校的James A. Olzmann教授。
003
研究結果：為了探究鐵死亡的其他抑制子，作者使用CRISPR/Cas9方法進(jìn)行全基因組篩選。發(fā)現當敲除FSP1蛋白時(shí)，腫瘤細胞對GPX4抑制劑RSL3的抵抗消失，鐵死亡程度大量增加。
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為了進(jìn)一步確定這個(gè)結果，作者在骨肉瘤細胞系U-2 OS中敲除了FSP1。發(fā)現在對照中，細胞對GPX4抑制劑RSL3抵抗；在FSP1敲除組中，細胞對GPX4抑制劑RSL3抵抗消失，這表明FSP1是一個(gè)全新的鐵死亡抑制子。
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接下來(lái)作者探究FSP1抑制鐵死亡的具體機制。FSP1在細胞中最主要的功能是作為NADH依賴(lài)的CoQ氧化還原酶，能夠將CoQ轉變?yōu)橛H脂性抗氧化劑RTA和艾地苯醌。因此，作者猜想FSP1抑制鐵死亡依賴(lài)于其CoQ氧化還原酶活性。為此，作者將FSP1(E156A)位點(diǎn)進(jìn)行突變，使之喪失酶活性。通過(guò)在FSP1缺陷細胞中進(jìn)行回補實(shí)驗，作者發(fā)現當回補FSP1 (E156A)突變質(zhì)粒時(shí)，CoQ產(chǎn)生減少，鐵死亡程度保持較高水平。但是回補FSP1 (WT)質(zhì)粒時(shí)，CoQ產(chǎn)生增加，鐵死亡受到明顯抑制。這表明FSP1抑制鐵死亡依賴(lài)于其CoQ氧化還原酶活性。
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接著(zhù)，作者探究FSP1與腫瘤細胞對GPX4抑制劑應答之間的關(guān)系。通過(guò)對800多種腫瘤細胞系中FSP1基因表達和藥物抵抗進(jìn)行測定，作者發(fā)現FSP1表達越高，腫瘤細胞的鐵死亡抵抗程度增加。
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最后，作者探究FSP1介導的鐵死亡抵抗在肺癌發(fā)生過(guò)程中的作用。給SCID小鼠接種FSP1缺陷的H460腫瘤細胞后，使用鐵死亡抑制劑Fer1不能抑制腫瘤生長(cháng)；但是當接種GPX4和FSP1雙缺陷細胞時(shí)，Fer1抑制腫瘤生長(cháng)。這表明FSP1促進(jìn)腫瘤的發(fā)生是一種不依賴(lài)于GPX4抑制鐵死亡的途徑。
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總結這篇文章，作者發(fā)現FSP1通過(guò)其CoQ氧化還原酶活性抑制鐵死亡，是一個(gè)全新的鐵死亡抑制子。
第二篇論文的題目是FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor，通訊作者是德國環(huán)境健康研究中心的Marcus Conrad教授和維爾茨堡大學(xué)的José Pedro Friedmann Angeli教授。
010
研究結果：為了找到新的鐵死亡抑制子，作者利用鐵死亡抵抗的細胞系MCF7構建cDNA文庫。隨后通過(guò)表達克隆結合基因組測序的方法進(jìn)行鑒定，作者發(fā)現這些抵抗的細胞中大量表達GPX4和FSP1蛋白，這暗示FSP1可能是鐵死亡的抑制子。隨后作者在細胞中進(jìn)行驗證，發(fā)現GPX4缺陷后，鐵死亡程度增加，但是回補FSP1后，能夠明顯抑制鐵死亡的發(fā)生，這證實(shí)FSP1是一個(gè)全新的鐵死亡抑制子。
011
接下來(lái)作者探究FSP1抑制鐵死亡的機制。由于鐵死亡最終都是由于脂質(zhì)過(guò)度氧化引起的，因此，作者檢測了FSP1對脂質(zhì)氧化的影響。結果顯示，在GPX4缺陷的細胞中過(guò)表達FSP1能夠促進(jìn)脂質(zhì)氧化，這表明FSP1增加脂質(zhì)氧化。
012
由于FSP1具有CoQ氧化還原酶活性，因此，作者接下來(lái)探究FSP1促進(jìn)脂質(zhì)氧化是否依賴(lài)于其酶活性。在WT HT1080細胞中過(guò)表達FSP1明顯抑制鐵死亡發(fā)生，但是在CoQ生物合成酶COQ2缺陷的HT1080細胞中過(guò)表達FSP1時(shí)，鐵死亡程度則不受影響。這表明FSP1通過(guò)其CoQ氧化還原酶活性抑制脂質(zhì)氧化和鐵死亡。
013
最后，通過(guò)對10000多種藥物化合物進(jìn)行篩選，作者發(fā)現iFSP1可以作為FSP1的特異性抑制劑。而且使用該抑制劑處理細胞后，能夠明顯增強腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性，這為腫瘤的治療提供新的策略。
014
總結這篇文章，與前一篇文章類(lèi)似，該論文也發(fā)現FSP1是一個(gè)新的鐵死亡抑制子，并且還篩選出了FSP1的特異性抑制劑，為腫瘤治療提供新的策略。
可以看到，這兩篇論文使用不同的篩選體系，均發(fā)現FSP1這個(gè)重要的鐵死亡抑制子，這為腫瘤的治療提供新的靶點(diǎn)和治療策略。

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